【综述】增加能量消耗的减重药物：选择与挑战

一、能量平衡与肥胖的病理生理机制

人类从摄入的食物中获取营养，通过线粒体的氧化磷酸化提供能量，参与基础代谢和生命活动。在正常状态下，能量摄入和能量消耗保持相对平衡。中枢神经系统在能量平衡调节中起着关键作用。下丘脑内侧基底部具有中枢调节能量平衡的关键部分，包括弓状核和腹内侧核。弓状核内含两个相互拮抗的神经元群，一类是具有抑制食欲作用的前阿片黑素细胞皮质激素/可卡因-苯丙胺调节转录肽(pro-opiomelanocortin/cocaine amphetamine regulated transcript, POMC/CART)神经元，另一类为增加食欲的神经肽Y/刺豚鼠相关蛋白(neuropeptide Y/agouti-related protein, NPY/AgRP)神经元。

下丘脑瘦素-黑素皮质激素信号通路是最经典的调节食欲和新陈代谢的信号通路^{[6 ]}，由前阿片黑素皮质激素(pro-opiomelanocortin, POMC)，G蛋白偶联的黑素皮质激素受体(melanocortin receptors, MC-R)以及受体的内源性拮抗剂3个主要成分构成。POMC分解后能产生包括α-黑色素细胞刺激素(α-menalocyte-stimulating hormone, α-MSH)、β-MSH，γ-MSH和促肾上腺皮质激素等多种生物活性成分。MC-R共有5种，包括MC-1R到MC-5R，其中，MC-3R、MC-4R在诸多核团及下丘脑外区域存在广泛表达。MC-4R的表达可以通过增加交感神经系统活性来介导能量消耗和调节葡萄糖稳态。激活POMC后产生的α-MSH能与MC-4R结合，抑制食欲、减少摄食，上调基础代谢率，参与调控能量稳态^{[6 ]}。抑制POMC和MC-4R则会导致肥胖的发生^{[7 ]}。

下丘脑-垂体-甲状腺轴负责甲状腺素、三碘甲状腺原氨酸的合成、分泌与释放，这些激素是能量平衡的重要参与者。在甲状腺中，促甲状腺激素与促甲状腺激素受体结合，刺激甲状腺激素的合成与释放，通过甲状腺素结合球蛋白、白蛋白等转运至相应的靶器官，参与基础代谢、肌肉收缩与能量消耗，调节脂质和碳水化合物代谢以及机体生长发育^{[8 ]}。

此外，下丘脑-垂体-肾上腺轴亦参与了人类肥胖的发病机制，影响能量摄入，在调节能量平衡和体重中亦起着重要作用^{[9 ]}。

在能量过剩的情况下，脂肪组织逐渐增多。脂肪主要分布于内脏和皮下，可以用于储存和提供能量，也可以产生激素和脂肪因子，作为内分泌系统的一部分，参与代谢调节。脂肪组织包括白色脂肪组织(white adipose tissue, WAT)和棕色脂肪组织(brown adipose tissue, BAT)，两种类型之间存在分子、解剖和功能上的差异。WAT是人类脂肪组织中发现的主要类型，能分泌脂肪因子，包括瘦素和脂联素等。BAT含有解偶联蛋白1(uncoupling protein 1, UCP1)的线粒体，寒冷刺激后可被交感神经系统激活，消耗大量的脂肪酸和葡萄糖来产生热量^{[10 ]}。

综上，肥胖与能量摄入和能量消耗之间的失衡相关，长期能量剩余，会逐步转化为脂肪，在体内多种组织、器官中堆积^{[11 ]}。机体内多种机制参与调节能量代谢，长期能量过剩导致体内脂肪堆积、体重增加和肥胖。

减重药物的研究主要是关注人体热量限制的稳态机制与临床疗效。现有减重药物能长期使用包括奥利司他、利拉鲁肽、芬特明/托吡酯、纳曲酮/安非他酮。主要是通过3种方式起到降低体重的作用：(1)通过影响吸收，减少机体的能量摄入，如奥利司他；(2)通过抑制食欲、增加饱腹感，减少食物摄入，如芬特明/托吡酯、纳曲酮/安非他酮、利拉鲁肽；(3)通过增加机体能量消耗达到减重效果，目前尚无药物在国内上市^{[12 ]}。

早在1933年，美国就批准一款线粒体解耦药物2-4-二硝基苯酚(DNP)用于肥胖的治疗，其通过解偶联氧化磷酸化，提高代谢率和脂肪代谢来减轻体重。但在临床应用的数年内，报告了高热、心动过速、呼吸困难，甚至出现死亡的不良事件，于1938年被禁止使用^{[13 ]}。20世纪60年代末至70年代开展第一个使用三碘甲状腺原氨酸或甲状腺激素类似物治疗肥胖的试验，发现在减重方面具有一定的效果，与低热量饮食结合更加显著，但对减脂无效，且易发生心率增快等不良反应^{[14 ]}。近百年时光，不断发掘、完善，才使诸多疗效显著，安全性好的药物参与肥胖症的管理。

二、减重药物的作用靶点—增加能量消耗

增加能量消耗可以作为治疗肥胖的策略之一^{[15 ]}。能量消耗通常由基础代谢消耗、体力活动消耗和适应性产热3大部分组成。理论上，可以通过选择药物作用于中枢系统、器官与组织，增加机体能量消耗，从而达到减重效果。

(一)中枢系统：发挥药物作用的关键靶点

1．Setmelanotide：

美国食品和药品监督管理局(Food and Drug Administration, FDA)于2020年底批准了一种MC-4R激动剂Setmelanotide，用于因POMC、原蛋白转化酶枯草杆菌素/kexin1型(proprotein convertase subtilisin/kexin type 1, PCSK1)或瘦素受体缺乏导致的严重肥胖患者^{[15 ]}。Setmelanotide通过MC-4R通路介导，增加交感神经系统活性，调节能量消耗和葡萄糖稳态。迄今报道的不良反应较少，且程度较轻。最常见的不良反应为注射部位反应和皮肤色素沉着，还可能有恶心、腹泻、头痛、腹痛、疲劳、呕吐、口干等^{[16 ]}。一项关于Setmelanotide的单臂、开放、多中心、Ⅲ期试验显示，对8名POMC异常和5名瘦素受体缺乏的受试者使用Setmelanotide，近1年内受试者体重减轻超过10%，且在试验中均未发生治疗相关的严重不良事件，所有受试者耐受性良好^{[17 ]}。但这类药物针对性强，只能用于MC4通路异常或突变患者。

2．生长激素与生长抑素：

生长激素是垂体分泌的一种具有多种代谢作用的多肽蛋白，在机体生长发育过程中发挥重要作用。生长激素能参与调节碳水化合物等代谢，并能促进脂解。在生长激素缺乏的成年患者中可见瘦体重减少、脂肪量增加、血脂异常等一系列代谢异常的表现，而给予生长激素替代治疗后，瘦体重增加，肌肉质量和握力也会改善^{[18 ]}。基础研究证明了AgRP神经元是整合各种饥饿信号来调节能量稳态的基础，其活性受到血浆生长激素水平的影响，提示中枢是生长激素信号传导的关键靶点^{[19 ]}。一项纳入15名成人生长激素缺乏患者的研究显示，在生长激素替代治疗8个月后，患者静息能量消耗从(1 278.0±490.0) kcal/d增长到(1 918.7±631.2) kcal/d，静息能量消耗/基础能量消耗比从0.87±0.23增加到1.29±0.27。生长激素治疗后患者基础代谢率增加，人体成分显著改善，有助于体重减轻^{[20 ]}。

越来越多的证据表明，生长抑素及其类似物可通过与分布于胰岛上的生长抑素受体亚型2或5结合，分别抑制胰高血糖素、胰岛素和其他促食欲和厌食肽的释放，抑制胃排空、胆囊收缩和肠道推进，从而影响饱腹感以及摄食行为，其可作为中枢和外周组织之间的桥梁，与食物摄入行为和能量消耗相关，从而起到减重的作用，在肥胖的管理中具有潜在的临床应用价值，值得进一步研究^{[21 ]}，需要注意的是，这类药物的应用尚无长期证据，需要权衡患者的治疗获益和风险再进行治疗。

3．瘦素和瘦素增敏剂：

瘦素是肥胖基因的产物，能影响能量消耗，在维持体重方面扮演重要角色。瘦素作用于下丘脑，通过激活交感神经系统来抑制食欲，增加能量消耗^{[22 ]}。瘦素缺乏可以导致肥胖的发生，同时肥胖也会导致瘦素分泌增多，加速机体的新陈代谢和抑制食欲。肥胖最常见的特征是高瘦素血症和瘦素抵抗^{[22 ]}，故预防和逆转瘦素抵抗可能是肥胖治疗领域的一个重要方式。对于瘦素缺乏的肥胖患者，可以予每天皮下注射重组人瘦素，对于瘦素抵抗，则可使用瘦素增敏剂，恢复瘦素的敏感性，从而降低体重。雷公藤红素(celastrol)是从雷公藤中提取的五环三萜类物质，是一种瘦素增敏剂，在减重上具有重要作用。这类制剂需要通过白细胞介素-1受体依赖的方式，改善代谢健康，影响中枢神经系统，减少食物摄入量，达到减重效果^{[23 ]}。

(二)甲状腺激素及其类似物：维持能量稳态的重要激素

甲状腺激素(thyroid hormone, TH)广泛作用于生物体内各种组织和器官，影响生长发育，并能调节能量代谢，是维持能量稳态的重要参与者。正常的甲状腺功能对于机体代谢至关重要^{[24 ]}。TH可以直接增加特定组织的代谢率来调节机体产热。BAT表达2型5-脱碘酶，后者催化细胞内甲状腺素转化为三碘甲状腺原氨酸，动员储存在WAT中的三酰甘油，产生游离脂肪酸，作为燃料进行机体产热。此外，TH尚能选择性地在BAT和WAT中诱导UCP1的表达，从而通过线粒体解耦而持续增加生热^{[24 ]}。在临床中可以发现，甲状腺功能减退症与不同程度的体重增加有关，而甲状腺功能亢进个体产热增加、体重降低^{[14 ]}。尽管TH能促进产热，有利于减重，但引起的亚临床甲状腺毒症相关的不良事件仍需重视。有文献表明，TH衍生物在肥胖中的潜在应用价值，需要临床关注^{[25 ]}。

GC-1是一种具有T3代谢特性的TH类似物，对甲状腺受体(thyroid receptor, TR)具有高亲和力，能选择性与TR-β结合，调节体重、胆固醇水平，并可增加代谢率^{[26 ]}。GC-1主要对血脂异常和肥胖有效，但在GC-1的动物研究中，心血管疾病仍然是药物治疗的不良反应之一^{[26 ]}，目前GC-1相关的I期人体临床研究已终止，主要原因是需要对原始临床研究方案进行修订^{[27 ]}。KB-141是另一种人工合成的TH类似物，在灵长类动物的研究中，KB-141可显著降低胆固醇、脂蛋白和体重，且对心率没有影响^{[24 ]}。尽管KB-141的表现优于GC-1，但还未进行临床试验^{[26 ]}。所以，未来仍需针对GC-1和KB-141等TH类似物进行更高质量的研究，评估其安全性与有效性，明确适应证与禁忌证。

(三)肾上腺激素及肾上腺激素类似物：增加能量消耗的重要力量

肾上腺是人体重要的内分泌器官，当机体受到某些刺激因素(如情绪、创伤、寒冷等)作用后能分泌肾上腺素，后者作用于肾上腺素能受体(adrenergic receptor, AR)，使得机体呼吸、心跳与血液流动加速，增加基础代谢，提供更多能量，更易对不良刺激做出反应。应激信号刺激β3-AR，通过激活腺苷酸环化酶来增加细胞内的环磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate, cAMP)水平，诱导产热基因转录。基于这一原理设计的药物作用于肾上腺素能受体，发挥类肾上腺素作用，从而达到增加基础代谢与能量消耗，减轻体重的目的。

1．麻黄碱：

麻黄碱是一种拟交感神经物质，能通过多种作用机制刺激产热。它与α-AR和β-AR结合，使肾上腺素能活性增强，进而增加机体产热，促进脂解和葡萄糖代谢。同时，麻黄碱还能抑制单胺氧化酶的活性，从而减缓机体内去甲肾上腺素的降解^{[28 ]}。麻黄碱引起有效产热的剂量约为20 mg，每天2次，且发生不良反应的可能性较低^{[29 ]}。一项纳入10篇文献的meta分析显示^{[30 ]}，与安慰剂相比，使用含麻黄碱产品的患者体重减轻幅度更大，平均多减轻1.97 kg，且患者低密度脂蛋白、总胆固醇和三酰甘油情况得到改善，对肥胖或超重的患者有益，但使用麻黄碱可能会出现如血压升高、脉率增快，心悸、失眠、头痛和恶心等不良反应，用药期间应进行动态监测。

2．芬特明/托吡酯：

芬特明是一种去甲肾上腺素能激动剂，其作用是促进去甲肾上腺素、多巴胺和血清素的释放。托吡酯是一种γ-氨基丁酸激动剂、谷氨酸拮抗剂和碳酸酐酶抑制剂，主要用于治疗癫痫和预防偏头痛^{[31 ]}。在最初使用托吡酯治疗癫痫时，观察到患者出现体重减轻，与安慰剂相比，不同剂量的托吡酯获得的减重幅度为4.3%~6.8%，但由于存在感觉异常、嗜睡和记忆困难等不良事件而停止作为减重药物使用^{[32 ]}。之后，随着研究的深入，发现将芬特明与托吡酯合用减重效果更好。目前认为，芬特明/托吡酯对减重的作用，可能是通过两个机制，其一是促进多巴胺和去甲肾上腺素等神经递质的释放，抑制下丘脑释放儿茶酚胺，并阻断神经末梢对儿茶酚胺的再摄取来降低食欲。其二是芬特明/托吡酯不仅增加了产热量，还增加了肌肉、脂肪和其他组织对葡萄糖的摄取和利用^{[33 ]}。FDA在2012年批准芬特明/托吡酯为第一个可以长期治疗肥胖的联合药物^{[33 ]}，适用于体重指数(body mass index, BMI)≥30 kg/m²或BMI≥27 kg/m²且至少有一种肥胖相关共病的成人。一项研究成人超重或肥胖患者使用芬特明/托吡酯疗效和安全性的meta分析显示，与安慰剂相比，芬特明/托吡酯治疗后患者体重减轻7.73 kg，并可降低腰围、血压、血糖和血脂水平，耐受性良好。但它在一定程度上增加了神经系统相关不良事件的风险^{[33 ]}。芬特明/托吡酯最常见的不良反应是口干、便秘和感觉异常^{[33 , 34 ]}。建议芬特明/托吡酯初始剂量为3.75/23 mg，每日1次，如果耐受性良好，2周后应增加至7.5/46 mg。如果治疗3个月后体重减轻的幅度小于3%，则建议停止治疗或增加剂量到15/92 mg，如果患者对药物的耐受性较差，需缓慢调整药量，但不建议孕妇和备孕女性使用^{[34 ]}。

3．米拉贝隆：

米拉贝隆是一种β3-AR激动剂，FDA批准用于治疗膀胱过度活动。此后发现，米拉贝隆能够增加代谢BAT活性并触发WAT脂解作用。有资料显示，米拉贝隆治疗时增加了瘦体型受试者BAT活动和静息能量消耗，并呈剂量依赖性^{[35 ]}，治疗肥胖时，此药可诱导BAT增加全身能量消耗和葡萄糖摄取，故米拉贝隆被认为是最有前途的和最安全的β3-AR激动剂，有可能用于治疗代谢性疾病^{[36 ]}。但长期使用这类药物可能会增加高血压的风险^{[26 ]}。

三、总结与展望

减重药物主要通过减少能量吸收、增加饱腹感、抑制食欲、促进能量消耗等机制，调节机体的能量平衡，达到减重的目的。增加能量消耗的药物在理论上可能作为一种治疗肥胖的新策略，但目前临床上已批准的能够增加能量消耗的减重药物种类较少，这限制了对肥胖患者的有效管理。目前中国获批的减重药物仅有奥利司他，但相比与其他药物，减重效果有限。基于中国减重药物广阔的研发前景，需要逐步明确此类减重药物的安全性、有效性、可获得性等诸多问题。现国外已开展诸多关于增加能量消耗的药物Ⅱ期、Ⅲ期临床试验，希望在不久的将来，能将此类药物应用于临床之中。对于新药，主要还是关注药物的疗效和不良反应，未来还需要开展此类药物的相关研究，提供循证医学证据。同时重视基础研究，从减少能量摄入并增加能量消耗多靶点的作用机制上研发新药，以期为肥胖的治疗提供更多选择，帮助患者更好地进行体重管理，减少肥胖相关的不良结局，并有效改善生活质量。