panda 越来越多的公司正在测试增肌药剂，以抵御体重急剧下降的副作用，并有可能将净肌肉保留到老年。
肥胖症治疗药物Ozempic和Mounjaro持续大受欢迎，而药物猎人们想要知道：在服用这些胰高血糖素样肽-1（GLP-1）激动剂减肥的同时，是否有可能不流失肌肉。可供选择的药物原本是用来增加、保存或再生骨骼肌，以治疗退行性疾病或老化引起的肌肉萎缩，现在正与用于治疗肥胖症的GLP-1激动剂联合进行测试，以保存肌肉。
在减重过程中，骨骼肌会受到影响。为了减少对肌肉量的影响，生物技术公司正在将肥胖症药物与运动模拟药物搭配使用。来源：BSIP SA / Alamy图片库
BioAge Labs就是其中一家生物技术公司。今年2月，该公司宣布获得1.7亿美元的D轮融资，使之能在二期研究中将其apelin受体激动剂azelaprag（BGE-105）与礼来公司的GLP-1激动剂Mounjaro（替泽帕肽）结合使用。BioAge联合创始人兼首席执行官Kristen Fortney说，在第一阶段研究和动物模型中，与单独使用Mounjaro相比，这种组合保留了瘦体组织，减肥效果提高了 10-15%，有效地给减肥效果“增效”。Fortney说：“这会带来一种深远的协同作用。我们不仅看到了减肥效果的放大，还看到了身体成分和功能的改善，这真是令人兴奋。”
就在这一消息传出后，再生元公司（Regeneron）打算启动一项2期试验，将该公司的肌肉保存单克隆抗体（抗肌肉生长抑制素trevogrumab和抗激活素A garetosmab）与诺和诺德公司的Ozempic（semaglutide）配对使用。再生元Regeneron公司负责老龄化和老年相关疾病研究的副总裁David Glass说：“如果你能通过保留肌肉来减少更多脂肪，那么这就是最好的结果。这真是我们想要实现的目标。”
1.GLP-1胰高血糖素样肽-1；GIP，葡萄糖依赖性胰岛素释放肽；IND，研究性新药；TNF，肿瘤坏死因子。资料来源：公司网站、Clinicaltrials.gov。
过去曾是制药业死胡同的骨骼肌现在正焕发出勃勃生机，至少有十种化合物正在研发中，它们可以改善肌肉质量、增强力量或防止肌肉流失，这种情况被称为“肌少症”（表1）。诺华生物医学研究公司肌肉骨骼转化医学执行总监Daniel Rooks说：“长期以来，人们一直认为药物作用对骨骼肌功能的改变无用，但在过去十多年里，这种情况已经发生了改变”。Rooks说，业内人士将密切关注2024年启动的这些临床试验。
从30岁开始，人类平均每十年损失3-8%的肌肉质量，60岁以后这一速度会加快。到了老年，肌肉流失或肌少症会导致活动能力下降，并与跌倒、虚弱和心血管疾病有关。妙佑医疗的罗伯特和阿琳-科戈德老龄化研究中心主任Nathan LeBrasseur说，针对肌少症的问题在于，它通常被视为由衰老和长期不动引起的一种症状，而不是一种独立的病症。针对肌肉疏松症的标准干预措施包括力量训练和营养咨询，以确保摄入充足的蛋白质。理论上，这种方法非常有效。但是，其他慢性疾病、炎症、损伤和行动不便等因素的存在会使患者难以康复。
Fortney表示，目前最需要的是一种治疗方法，以帮助因髋部骨折住院的成年人。骨骼愈合需要长时间的固定，这使得许多病人几乎不可能恢复以前的体力和身体耐力。
制药公司早期针对肌肉的研究主要集中在增加睾酮和阻断肌肉生长抑制素（一种肌生成的负调控因子）上。缺乏肌肉生长抑制素的小鼠或狗的肌肉量是野生型小鼠或狗的两倍。Rooks说，对制药公司来说，肌肉生长抑制素似乎是一个完美的靶点。但早期在成人中试用的肌肉生长抑制素抑制剂并没有创造出“超级人类”，甚至没有显著增加肌肉力量，制药公司似乎失去了兴趣。
现在，生物技术公司已经撒下了更大的网，确定并精准聚焦了控制肌肉量的不同机制。一种潜在的方法是阻断激活素，肌肉生长抑制素通过这种蛋白质发出引起肌肉萎缩的信号。礼来公司于2023年7月以19.25亿美元收购的生物技术公司Versanis Bio就采用了这种策略。学术研究者们表明，肌肉生长抑制素-激活素通路对脂肪堆积也有深远的影响，这强调了肌肉和脂肪组织之间在人体和动物模型中的深层生物联系。法国图卢兹大学的一个研究小组用一种人工合成的apelin治疗慢性肾脏病模型小鼠。他们发现，apelin治疗部分改善了肾病通常伴随的肌肉损失。
另一个潜在靶点是哺乳动物雷帕霉素靶标复合体-1（mTORC1），这是一种参与控制肌肉大小的通路。mTORC1的激活可促进肌肉生长，但如果持续受到刺激，它也会通过激活蛋白酶体降解而导致肌肉分解。其他研究人员则希望通过刺激肌肉干细胞、调整细胞外基质硬度等变量或设计细胞外基质囊泡来输送治疗药物，从而促进肌肉再生。
Immunis和Juvena Therapeutics正在关注肌肉干细胞分泌组学，既肌肉细胞分泌的蛋白质集合，包括生长因子、细胞因子、趋化因子和细胞外基质成分。例如，分泌组学组分会在接受运动刺激后促进增殖，或增强细胞相互作用以加速伤口愈合，而随着年龄的增长，分泌组学组分会明显减少。
对于总部位于巴黎的Biophytis公司来说，他们关注的重点是老龄相关肌少症与杜氏肌营养不良症等神经肌肉疾病之间的共同通路。其主要候选药物是ruvembri（BIO101），这是一种靶向MAS受体的小分子药物，MAS受体存在于心肺肌和骨骼肌中。MAS可激活下游的AKT和AMPK激酶通路，分别刺激蛋白质合成和能量产生。
Biophytis公司创始人兼首席执行官Stanislas Veillet说：“这不仅对骨骼肌有明显的影响，而且对心肺肌肉也有影响，这两种肌肉对对活动能力都非常重要”。
骨骼肌和心肌之间的这种相似性将开辟其他交叉用途。Cytokinetics公司是一家开发治疗心力衰竭药物的公司，该公司总裁兼首席执行官Robert Blum说：“我们一开始的工作重点是心肌，但我们很快就认识到，我们所做的工作适用于所有类型的肌肉。”
湾区的另一家生物技术公司BioAge已应用其人工智能平台确定了一种名为azelaprag的口服Apelin受体激动剂。阿佩林被称为“运动因子（exerkine）”，因为它是一种参与葡萄糖和脂质代谢的肽类激素，通过体育运动诱导释放。该公司正在试用一种Apelin模拟物，以在老年人身上复制这些效果。1b期试验结果表明，与安慰剂相比，azelaprag能显著减少65岁及以上健康成年人的肌肉萎缩。
拥有增肌药物的公司目前正在肥胖症研究中开辟一条道路，以应对伴随减脂治疗而来的骨骼肌萎缩。接受减肥手术或服用GLP-1激动剂（如 Mounjaro和Ozempic）的人体重往往会急剧下降，肌肉和脂肪同时减少。因此，生物制药公司正在寻找与GLP-1激动剂同时使用的药物，以保持净肌肉量。BioAge与礼来公司合作，开始在服用礼来减肥药的人群中测试其apelin激动剂 azelaprag。在肥胖小鼠体内，与单独使用Mounjaro相比，这种组合能促进体重减轻并保留瘦组织。Apelin能提高新陈代谢，改善细胞对葡萄糖的吸收，从而提高胰岛素的敏感性。
Biohaven正在进行肌肉生长抑制素抑制剂taldefgrobep alfa的3期试验，以期改善脊髓性肌肉萎缩症患者的肌肉量。这种重组蛋白通过直接降低肌肉生长抑制素以及阻断激活素信号通路发挥作用。事实证明，在肥胖症小鼠模型的减肥过程中，这种药物能成功保持肌肉质量，这促使Biohaven在第二阶段试验中将其与Ozempic结合使用。
肌肉强化剂——主要用于联合用药——正在推动巨额收购。礼来公司收购Versanis公司及其药物bimagrumab就是一个例子。这种单克隆抗体最初由诺华公司开发，用于治疗一种被称为散发性包涵体肌炎的肌肉疾病。试验结果表明，这种药物并不能显著改善肌肉功能，但它确实能帮助体重指数BMI超过25的成年人减少体脂，或许是通过提高新陈代谢率。Versanis公司后来获得了这种药物的使用许可，目前正将它与Ozempic联用进行2b期试验。对于该领域的许多人来说，肌少症治疗药物在治疗肥胖症方面的潜在应用代表着巨大的希望和丰厚的回报。
LeBrasseur说：“肌肉对运动和功能至关重要，但它也是我们最大的代谢器官。”
《自然-生物技术》
《自然-生物技术》月刊是生物技术和应用微生物学领域领先的研究型期刊，收录范围涵盖生物学、生物医学、农业及环境科学领域相关的商业、政治、伦理、法律和社会等方面的研究。
2022影响因子：46.9
2022学科排名：生物技术和应用微生物(2/156)
https://www.nature.com/nbt/
原文After obesity drugs’ success, companies rush to preserve skeletal muscle标题发表在2024年3月5日《自然-生物技术》的新闻版块上
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