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密歇根大学的研究人员发现，操纵大脑中的蛋白质网络，特别是黑皮质素3 和黑皮质素4，可以增强用于治疗糖尿病和肥胖症的GLP-1 药物的有效性。通过改变黑皮质素系统，发现小鼠对这些药物的反应更加灵敏，体重明显减轻，食物摄入量减少，而副作用却没有增加，这表明改善人类治疗策略的潜力。

密歇根大学的一项新研究表明，中枢神经系统中的蛋白质网络可用于增强广泛使用的糖尿病和减肥药物的有效性并最大限度地减少副作用。

该研究于7月15日发表于《临床研究杂志》，重点研究了两种名为黑皮质素3和黑皮质素4的蛋白质，它们主要存在于大脑神经元表面，在调节饮食行为和维持身体功能中发挥作用。在能量平衡中起着核心作用。

领导这项研究的密歇根大学生理学家罗杰·科恩(Roger Cohen) 表示，Melanocortin-3 和melanocortin-4 影响着一切，从感知长期能量储存到处理来自肠道的有关短期饱腹感或饱腹感的信号。

一类被称为GLP-1激动剂的药物，包括索马鲁肽（如Ozempic）和替泽帕肽（如Mounjaro），最近被证明不仅可以有效治疗2型糖尿病，还可以有效治疗肥胖、心脏病和心脏病。疾病和潜在的成瘾。它们的工作原理是模仿肠道在吃饱时产生的天然激素，触发大脑减少饮食行为。

实验方法和结果

“所以我们面临的明显问题是：当我们打开黑皮质素系统时，这些通过操纵饱腹感信号起作用的GLP-1 药物如何发挥作用？”密歇根大学医学分子科恩是综合生理学教授，也是他的实验室所在的密歇根大学生命科学研究所所长。

Cone 和同事在小鼠模型中测试了几种减少食物摄入量的激素的效果。他们将正常小鼠与遗传上缺乏MC3R 蛋白的小鼠、给予化学物质阻断MC3R 活性的小鼠以及给予药物增加MC4R 活性的小鼠的结果进行了比较。 （由于MC3R 是MC4R 的天然负调节因子，这意味着它会降低MC4R 活性，因此阻断MC3R 和增加MC4R 活性具有类似的效果。）

在所有情况下，该研究的第一作者、Cohen 实验室的博士后研究员Naima Dahir 及其同事发现，调节黑皮质素系统（通过抑制MC3R 或增加MC4R 活性）使小鼠对GLP-1 药物和其他影响激素的反应产生反应。进食行为更加敏感。与单独接受GLP-1 药物的小鼠相比，接受GLP-1 药物与MC4R 激动剂或MC3R 拮抗剂联合治疗的小鼠体重减轻最多五倍，食物摄入量减少。

“我们发现，激活中枢黑皮质素系统使动物不仅对GLP-1 的作用过敏，而且对我们测试的每种拒食激素也过敏，”Cohen 指出。

研究人员还测量了被认为会因GLP-1 药物而引发恶心的大脑部分的活动，并观察到当GLP-1 药物与黑皮质素系统的变化相结合时，活动没有增加。相反，启动黑皮质素神经元显着增加了大脑下丘脑喂养中心神经元的GLP-1 药物激活。

研究结果表明，将现有的GLP-1 药物与MC4R 激动剂配对可以将对该药物预期作用的敏感性提高五倍，而不会增加不需要的副作用。最终，这种方法可以让对副作用敏感的患者服用较低剂量，或改善对现有药物剂量没有反应的患者的结果。在此之前，需要进一步的药物开发和临床试验。

尽管这项研究仅在小鼠模型上进行，但科恩乐观地认为这些发现将很好地应用于人类。

“黑皮质素系统在人类中高度保守，”科恩强调。 “过去几十年来我们在小鼠中观察到的这些蛋白质也存在于人类中，因此我怀疑这些结果也可以应用于患者。”