为何司美格鲁肽在GLP-1类药物中脱颖而出

1、空间很大

2022年全球医药销售额，除去新冠的两个疫苗（辉瑞、Moderna）、辉瑞新冠药物Paxlovid外，艾伯维阿达木单抗212.37亿美金排名第一，默沙东PD-1(K药）209.37亿美金排名第二，阿哌沙班117.89亿排名第三，吉利德Biktarvy（艾滋病）103.9亿排名第四。诺和诺德Ozmmpic（司美格鲁肽注射液降糖适应的商品名）84.65亿美金，排名第10。但根据增速，今年过100亿美金，大概率进前三。

司美格鲁肽注射液（Semaglutide）为诺和诺德的重磅产品。根据诺和诺德的财报，2023年上半年，Ozmmpic（司美格鲁胎注射液降糖适应症的商品名）实现营收417.41亿丹麦克朗（丹麦克朗汇率和人民币差不多），Wegovy（司美格鲁胎注射液减肥适应症）实现120.81亿丹麦克朗，二者合计538.22亿丹麦克朗，折合76亿美金，预期全年达到200亿美金。上半年，诺和诺德在中国的收入89.28亿丹麦克朗，其中司美格鲁肽注射液（降糖）为22.13亿丹麦克朗。

2、司美格鲁肽注射液的专利问题

司美格鲁肽国内专利正常于2026年到期。

司美格鲁肽注射液国内核心专利为CN200680006674.6——长效GLP-1化合物及其治疗用途（在相对于序列GLP-1(7-37)(SEQ ID No 1)的位置7和/或8上具有至少一种非蛋白质源性氨基酸残基的修饰的GLP-1类似物，所述的类似物在位置26的赖氨酸残基处用部分进行酰化，并且其中所述的部分包含至少两个酸性基团，其中一个酸性基团在末端连接）。

华东医药第一个挑战司美格鲁肽原研专利，2021年6月10日向国家知识产权局递交司美格鲁肽的专利无效申请，递交的司美格鲁肽专利无效申请于2022年9月5日被国家知识产权局判定司美格鲁肽核心专利CN200680006674.6全部无效。2022年9月5日，国家知识产权局判定司美格鲁肽核心专利（CN200680006674.6）全部无效。随后诺和诺德上诉至北京知识产权法院，后续将进入知识产权诉讼阶段。随后各家都会以专利挑战方式抢上市。

3、为什么要做III期临床

目前国内司美格鲁肽注射液仿制企业都在进行I期-III期临床的临床试验。

普通制剂，首仿药物做验证性临床，仿制药进行BE+溶出；复杂生物制剂，一般均要求进行III期临床。

丽珠以前的重组人绒促性激素，托珠单抗，均开展了III期临床。司美格鲁肽注射液显然属于复杂生物制剂，因此虽然已经在国内上市，但还是要按照CDE的要求开展III期临床，验证多次给药后关键药代动力学参数的相似性。

4、为什么不做减肥适应症

诺和诺德司美格鲁肽注射液2021年6月减肥适应症在FDA获批，取商品名Wegovy，2023上半年实现120.81亿丹麦克朗，增长极为迅速。减肥适应症在国内尚未获批。

目前国内仿制企业基本均为糖尿病适应症，除了原研适应症未批、减肥适应症专利等因素外，我觉得最重要的原因是：对于仿制药企业，做减肥适应症意义不是很大。

核心原因在于：目前糖尿病适应症已经进入医保；减肥适应症还很难进入医保。医保是救命钱，肥胖属于体力劳动少的富贵病，救命钱是否去覆盖富贵病？毕竟一针1.5ml(1.34mg/ml)的司美格鲁肽价格的价格近千元，这是笔不小的费用。

糖尿病和减肥，都是司美格鲁肽，使用剂量有些差异。因此，在相当长时间内，可能都是一种擦边球形式——肥胖者早晨多吃糖，然后去测“空腹血糖”，于是“空腹血糖高”，然后医生给开具司美格鲁肽用于治疗高血糖，并享受医保。

5、核心竞争力

这么一个大药，研发企业当然众多。研发进度上，九源基因排第一，$丽珠集团(SZ000513)$ 第二，接着是华东医药。但相互之间的时间差异只有几个月。

这就导致一个问题，上市即集采。同时，尽管集采，但整体销售量很大，有点类似于紫杉醇（白蛋白结合型）。

不集采，谁也卖不过华东，毕竟渠道优势在那摆着。而一旦集采，渠道优势大幅削弱，核心竞争力变成了生产能力、成本。

现在司美格鲁肽原料药价格差异比较大，有报价5000元/g的，但也有说法GMP级单价超过30000元/g的。当然，1g原料药可以生产500支制剂，按照30000元/g计算，每支制剂原料药成本60元，原料药成本不到10%。但，集采以后，司美格鲁肽会是啥价格，谁知道呢……

6、同类产品对比

糖尿病主要包括1型糖尿病（先天性的，自身免疫性因素、遗传因素等，导致分泌胰岛素的β细胞被破环，造成胰岛素分泌绝对不足，从而引起血糖异常升高）、2型糖尿病（后天性的，胰岛β细胞功能缺陷，胰岛素抵抗、糖耐量降低和空腹血糖调节受损导致的血糖异常升高，通常是肥胖体型）、妊娠期糖尿病、其他特殊类型糖尿病。

对于2型糖尿病，最近20年除了经典老妖二甲双胍，主要产品为GLP-1、SGLT-2抑制剂、DPP4抑制剂。后两者，SGLT-2抑制剂方面，百时美施贵宝和阿斯利康共同研发的达格列净于2012年在欧盟上市、2014年在美国上市，三菱制药原研、强生旗下杨森制药获得美国权益的卡格列净2013年在美国上市，勃林格殷格翰公司与礼来公司合作的恩格列净2014年FDA批准，等等；DPP4抑制剂方面，2006年默沙东原研西格列汀上市，诺华维格列汀2007年上市，百时美施贵宝和阿斯利康共同研发的沙格列汀2009年上市，武田阿格列汀2010年上市，等等。

目前来看，2型糖尿病领域，SGLT-2抑制剂、DPP4抑制剂逐渐掉队，GLP-1是主流。GLP-1已上市药物中，司美格鲁肽是目前是最优秀的。

在中国市场，最优秀的GLP-1药物上市就会集采，可能对行业格局都会产生影响。

上市的多家胰岛素企业可能会有一定影响，在以往胰岛素的使用经验中，主要是1型糖尿病，2型糖尿病要么胰岛素，要么降糖药。司美格鲁胎大力推广后，2型糖尿病用不着胰岛素了；根据最新的纽约州立大学布法罗分校的研究团队的研究，将司美格鲁肽用于治疗新诊断的1型糖尿病患者，可能会大大减少甚至消除他们对注射胰岛素的需求。

降糖药物渠道方面，龙头是华东医药。司美格鲁胎作为最好的药物集采，华东医药渠道优势也将大幅削弱，目前重点发力的利拉鲁肽会承受巨大压力（效果不如司美格鲁胎，而且每日注射，而司美格鲁胎是每周注射），一时半会也无法研发出一个优于司美格鲁胎的产品。

全球三大糖尿病药企为礼来、诺和诺德、赛诺菲。赛诺菲最经典的产品是甘精胰岛素，2019年底赛诺菲新任CEO上任后宣布停止在糖尿病与心血管新药上的研究，转向自身免疫和肿瘤领域。剩下礼来和诺和诺德双雄PK。诺和诺德除了胰岛素外，主要为GLP-1组合，从利拉鲁肽到现在的司美格鲁肽注射液、司美格鲁胎片剂。礼来除了胰岛素，主要为度拉糖肽、SGLT-2抑制剂恩格列净。2022年，GLP-1/GIP双靶点药物替尔泊肽在FDA获批，GLP-1/GPGR双靶点药物玛仕度肽在临床中，信达引进了该产品在中国的权益，处于III期临床；从II期临床结果看，在减重方面，玛仕度肽优于司美格鲁肽。

7、中国降糖药物格局判断

未来在国内，我认为竞争格局大概率是这样：

司美格鲁肽集采后价格大幅下降，成为一款用量巨大的相对低价药物，参与者都能分一杯羹，利润多少取决于成本。其他降糖药、2型糖尿病药物份额逐渐萎缩。司美格鲁肽成为霸主，并维持相当长的时间。

信达从礼来引进的玛仕度肽会挑战司美格鲁肽，但上市后3-5年内销售金额可能不会撼动司美格鲁肽霸主地位。主要是研发费用较高，定价不会低（需要参照礼来的全球定价策略）；而且上市时速度慢（虽然同样在III期临床，但创新药的III期和仿制药的III期的指标不一样，创新药的III期是证明有效，仿制药的III期主要是证明无差异），进医保速度更慢（司美格鲁胎2017年已经进入医保）。玛仕度肽上市时，司美格鲁胎已经完成集采、定量，又便宜又好、基础量也锁定了。玛仕度肽高价去抢司美格鲁肽的份额，信达本身又没有渠道（因为本来就是礼来引进的，不可能再去找第三方合作），因此需要一个相对较长的蚕食过程

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